2025年中国心血管病
十大研究进展论文候选名单

研究结合动脉粥样硬化小鼠模型、细胞实验、结构生物学及284例冠心病患者样本，首次鉴定CYSLTR2和P2RY6为长链神经酰胺的内源性受体。神经酰胺经两种受体激活内皮细胞和巨噬细胞NLRP3炎症小体，加重动脉粥样硬化；阻断受体可在不改变血脂的情况下减轻慢性肾病相关斑块负荷，为降低胆固醇以外的心血管残余风险提供新靶点。

研究在人糖尿病心肌组织、心肌细胞特异性敲除小鼠及原代心肌细胞中发现，GRK3是糖尿病心肌损伤中作用最显著的G蛋白偶联受体激酶。GRK3直接磷酸化CB2R的S335位点，促进其β-arrestin依赖性内化和泛素化降解；高糖通过抑制YY1上调GRK3。小分子ICQA抑制GRK3活性后可改善糖尿病小鼠心功能且未见明显主要脏器毒性。

研究在人动脉粥样硬化组织、血管损伤动物模型和血管平滑肌细胞中发现NAT10及RNA ac4C修饰升高。NAT10通过ac4C修饰增强Itgb1、Col1a2等mRNA稳定性，并激活ITGB1-FAK通路，促进平滑肌细胞表型转换、增殖迁移和新生内膜形成；平滑肌细胞特异性敲除NAT10或使用抑制剂Remodelin均可抑制血管重构。

基于心肌梗死和缺血/再灌注小鼠模型、原代心肌细胞及人iPSC来源心肌细胞，研究发现损伤后心肌细胞Nrf3升高并促进线粒体活性氧生成。Nrf3招募hnRNPK和DNMT1，促进Pitx2启动子甲基化并抑制Pitx2表达，从而加重心肌细胞凋亡、急性期死亡和心室重构；敲除Nrf3或恢复Pitx2可改善心功能。

研究建立了稳定高效的人iPSC向静脉内皮细胞分化方案，并通过调控视黄酸信号促进细胞G1期阻滞和静脉谱系分化。将TIE2-L914F杂合突变导入iPSC后，所得静脉内皮细胞可在体内外复现静脉畸形表型；结合深度学习药物预测和DRUG-seq，筛得博舒替尼，可抑制内皮间质转化并改善异常血管表型，为静脉畸形建模和药物发现提供人源平台。

研究整合房颤患者左心耳单细胞转录组、内皮细胞遗传谱系示踪及人源细胞实验，发现心房内皮细胞主要发生间质激活而非完整的内皮-间质转化。间质激活的内皮细胞通过旁分泌TGF-β1促进成纤维细胞活化、增殖和胶原合成；内皮细胞特异性敲除TGF-β1可显著减少心房纤维化并降低房颤负荷。

研究结合支架植入猪冠状动脉、血管损伤小鼠及再狭窄患者血浆分析，发现CCN5对支架内再狭窄具有双重保护作用：抑制血管平滑肌细胞增殖，同时通过胸腺素β4裂解产物Ac-SDKP和Cd9促进内皮修复。CCN5重组蛋白涂层支架可增加支架表面内皮覆盖、减少新生内膜形成，显示出PCI术后防治再狭窄的转化潜力。

研究发现RBMS1在心衰患者和小鼠心脏成纤维细胞中升高，并促进LMO7第20号外显子跳跃，生成LMO7-Δe20异构体，进而激活AP-1/TGF-β1通路和心肌纤维化。成纤维细胞特异性敲除RBMS1可改善心肌梗死后心功能；去甲替林或反义寡核苷酸抑制RBMS1同样可减轻小鼠心肌纤维化。

研究对213名无高血压肥胖患者进行离体微动脉舒张功能检测并结合血清代谢组学，发现鹅去氧胆酸水平与内皮功能正相关。其牛磺酸结合形式TCDCA激活内皮FXR，经PHB1-ATF4轴增强丝氨酸及一碳代谢、改善氧化还原平衡，从而缓解肥胖相关内皮功能障碍和高血压；内皮FXR缺失会削弱减重手术及TCDCA的保护作用。

研究鉴定出circSETD2(14,15)编码的新型隐秘蛋白p-414aa。p-414aa与RNA结合蛋白HuR的铰链区结合，削弱HuR对C-FOS mRNA的稳定作用，降低C-FOS蛋白水平，从而抑制血管平滑肌细胞增殖、表型转换及小鼠颈动脉新生内膜形成；circSETD2(14,15)/p-414aa/HuR/C-FOS轴构成潜在治疗靶点。

研究发现心肌梗死后脾脏造血干/祖细胞扩增并启动髓外造血，增加循环Ly6C低表达单核细胞及心脏修复型巨噬细胞，促进血管新生并改善心功能。机制上，PGI2通过cAMP/PKA-SP1通路抑制I型干扰素信号，解除造血干细胞静止状态；阻断PGI2受体IP可增强脾脏髓外造血、减轻纤维化和改善心脏修复。

研究发现心肌缺血/再灌注使L-PGDS及其代谢产物15d-PGJ2下降，继而导致CaMKII过度激活。15d-PGJ2可直接脂氧化修饰CaMKII-δ9的C495位点，破坏其寡聚体组装和自磷酸化，从而减少心肌细胞死亡、梗死面积及慢性心室重构；补充15d-PGJ2或提高L-PGDS表达均显示明确心肌保护作用。

多组学、人类肥大心脏样本及基因编辑模型显示，FMO2是线粒体相关内质网膜的关键组分。FMO2结合并稳定IP3R2-Grp75-VDAC1复合体，维持内质网-线粒体接触、钙传递和线粒体能量代谢，从而抑制病理性心肌肥大；人工桥梁肽可模拟其作用，在细胞和小鼠中改善心肌肥大及心功能障碍。

研究发现心肌梗死后，成纤维细胞中原本沉默的Pw1母源等位基因被激活，两条等位基因共同上调。PW1通过调控嘌呤核苷酸从头合成关键酶PFAS，满足损伤后成纤维细胞的代谢需求并促进细胞外基质生成；敲除Pw1或Pfas均可减少梗死区纤维化并改善心功能。

研究基于DSC2纯合移码突变家系建立Dsc2敲入及敲除小鼠，重现致心律失常性右心室心肌病，并揭示DSC2-MLC2a-右心功能调控轴。单次递送修饰型Dsc2 mRNA即可恢复DSC2与MLC2a表达，改善右心室收缩、减轻纤维化并延长生存期；重复给药及模拟冠脉导管递送亦保持疗效。

研究发现Mtus1的线粒体亚型Mtus1A是内质网-线粒体接触位点的关键调节蛋白，通过结合IP3R1维持IP3R1-Grp75-VDAC1复合体稳定，保障钙信号传递和线粒体能量代谢。心肌过表达Mtus1A可减少梗死面积、改善心功能和生存；Fbxo7介导的K6链泛素化可提高Mtus1A蛋白稳定性。

研究对急性心肌炎患者开展单细胞转录组、TCR测序、CyTOF和蛋白组学分析，鉴定出克隆扩增、兼具高细胞毒性和迁移能力的CD57+CD8+效应T细胞。CXCL8+CD14+单核细胞通过IL-18及HLA-E-KLRC2信号驱动其活化，细胞再经CCL4/CCL5-CCR5轴募集至心脏并造成GZMB依赖性损伤；阻断IL-18或CCR5可改善暴发性心肌炎。

研究发现TAX1BP3的K116位点SUMO化决定其核质穿梭；进入细胞核后，TAX1BP3以非经典PDZ方式竞争性结合YAP，抑制YAP-TEAD转录活性、血管平滑肌细胞周期进程及表型转换。平滑肌细胞特异性缺失TAX1BP3会加重新生内膜增生，而AAV基因递送或纳米材料负载重组蛋白均可减轻血管重构。

研究结合Cre-loxP与Dre-rox双重组酶，建立交叉遗传谱系示踪体系，实现对第二心场、心脏神经嵴、体节中胚层和间皮来源平滑肌细胞的精准标记与遗传操控。进一步发现TGF-β/SMAD信号缺失对不同发育起源平滑肌细胞产生区域特异性影响，揭示胸、腹主动脉疾病易感性的起源依赖机制。

研究利用人源化牙周炎合并心肌梗死小鼠模型发现，中间普氏菌、具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌等口腔致病菌可破坏上皮和内皮屏障，促进颈部淋巴结中的促炎B2细胞经S1P-S1PR轴进入循环，再由CXCL13-CXCR5轴募集至梗死心脏，分泌IL-6和TNF-α并加重心肌损伤，揭示口腔微生物-B细胞-心脏致病轴。

研究发现高盐饮食可促进肠道金色链霉菌Tü117及其代谢物α-lipomycin增加，后者拮抗内皮TRPV4通道，损害一氧化氮和内皮源性超极化因子介导的血管舒张并升高血压。植物乳杆菌CCFM639可抑制Tü117增殖，并在探索性临床试验中降低高血压前期或1级高血压受试者的血压。

研究揭示高糖激活内皮细胞CaMK2α/O-GlcNAcylation正反馈环路，使血糖恢复后该通路仍持续活化，并经STAT1驱动小细胞外囊泡中miR-15b-5p和miR-16-5p持续释放。这些miRNA抑制SGK1、RAF1和VEGFA，激活FoxO1并诱导心肌细胞凋亡，从而解释糖尿病代谢记忆导致的持续性心脏损伤。

研究通过光遗传学选择性激活延髓背侧迷走运动核ChAT+神经元，增强迷走神经末梢乙酰胆碱释放，并作用于心脏CCRL2+单核细胞来源巨噬细胞的α7nAChR，抑制其促炎、促纤维化和促凋亡作用，从而减轻心力衰竭。α7nAChR激动剂EVP-6124亦可抑制炎症并改善心功能。

在接受蒽环类药物治疗的淋巴瘤患者、小鼠模型及人心肌切片中，研究发现多柔比星通过HMGB1依赖机制诱导中性粒细胞形成NETs。NET DNA被心肌细胞膜上的CCDC25识别后促进活性氧生成和自噬流激活，导致心脏重构与功能障碍；抑制CCDC25既可减轻心脏毒性，又能保留并协同增强多柔比星的抗肿瘤作用。

空间转录组和单细胞测序显示，心脏损伤可在远离梗死区的左心室心内膜诱导LYZ2持续升高，增强溶酶体降解并破坏HSPG等细胞外基质，继而导致邻近心肌细胞死亡。敲除Lyz2或药理抑制溶酶体降解可保护心肌，并促进成年非再生心脏快速恢复，揭示器官级远端损伤反应及其干预价值。

单细胞与空间多组学结合双重组酶谱系示踪鉴定出损伤后特异出现的Clu+心肌细胞，该亚群对新生心脏再生必不可少。CLU可重编程巨噬细胞，使其向抗炎修复型转变并分泌BMP2，继而通过BMPR1A促进心肌细胞增殖；激活Clu或移植高表达CLU的人源心脏类器官可减少成年心梗后瘢痕并改善心功能。